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補(bǔ)料分批發(fā)酵的產(chǎn)物合成動力學(xué)

補(bǔ)料分批發(fā)酵又稱半連續(xù)發(fā)酵誊册，是指在分批發(fā)酵過程中，間歇或連續(xù)地補(bǔ)加營養(yǎng)物質(zhì)但不同時放出發(fā)酵液的培養(yǎng)方法施式。如果補(bǔ)料操作直到培養(yǎng)液達(dá)到特定量為止，培養(yǎng)過程中不放出發(fā)酵液执峰，這種發(fā)酵方法稱為單補(bǔ)料分批發(fā)酵涎花。

如果補(bǔ)料到定階段以后喊宿，放出部分發(fā)酵液，剩下的發(fā)酵液繼續(xù)進(jìn)行補(bǔ)料瞒酪，反復(fù)多次進(jìn)行補(bǔ)料和放料操作荞宰，這種發(fā)酵方法稱為重復(fù)補(bǔ)料分批發(fā)酵。補(bǔ)料分批發(fā)酵是介于分批發(fā)酵和連續(xù)發(fā)酵之間的種發(fā)酵方法测佛，由于可以有效控制發(fā)酵液的基質(zhì)濃度度潜，提高發(fā)酵產(chǎn)率，因而應(yīng)用十分廣泛影凿，尤其是在以下幾種情況中：

①細(xì)胞的高密度發(fā)酵：通過流加高濃度的營養(yǎng)物質(zhì)致殉，可以使細(xì)胞濃度達(dá)到很高的水平，進(jìn)行高密度發(fā)酵第勉。

②基質(zhì)對微生物生長有抑制作用時：例如些微生物能利用甲醇逃铝、乙醇、芳香族化合物叽赊，但若這些基質(zhì)濃度較高恋沃，會對微生物生長造成抑制，采取補(bǔ)料分批發(fā)酵可以限制基質(zhì)中這些化合物的濃度必指，解除抑制作用囊咏。

③基質(zhì)對目的產(chǎn)物合成有抑制或阻遏作用時：在某些微生物發(fā)酵過程中，高濃度的基質(zhì)會抑制或阻遏些目的產(chǎn)物的合成塔橡，例如快速利用碳源的分解產(chǎn)物對些酶有阻遏作用梅割。采用補(bǔ)料分批發(fā)酵可以使這些基質(zhì)的濃度保持在較低的水平，降低抑制或阻遏作用谱邪。

④營養(yǎng)缺陷型菌株的培養(yǎng)：營養(yǎng)缺陷型菌株的培養(yǎng)需要添加其自身不能代謝合成的生長因子炮捧，而這些生長因子往往對目的產(chǎn)物的合成有反饋調(diào)節(jié)作用，因而限制這些生長因子的濃度是提高目的產(chǎn)物產(chǎn)量的調(diào)節(jié)手段惦银，采用補(bǔ)料分批發(fā)酵是種行之有效的方法咆课。

⑤前體的補(bǔ)充：在某些發(fā)酵過程中加入前體，可使產(chǎn)物的生成量大大增加扯俱，然而如果前體對細(xì)胞有毒害作用书蚪，就不能次性大量加入，補(bǔ)料分批發(fā)酵可以解決這矛盾食迈。

補(bǔ)料分批發(fā)酵的補(bǔ)料操作可以連續(xù)進(jìn)行维似，也可以間歇進(jìn)行。下面以單補(bǔ)料分批發(fā)酵中的連續(xù)補(bǔ)料操作為重點來說明補(bǔ)料分批發(fā)酵的動力學(xué)嘿惜。

在補(bǔ)料操作中顺诽，補(bǔ)料培養(yǎng)基的流量用F表示，單位為L·h-1坯公；發(fā)酵容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積用V表示韵披，單位為L失臂；培養(yǎng)基流量F與培養(yǎng)基體積V的比值稱為稀釋度，用D表示镇锣，單位為h-1权洼。D=FV（328）按流量F的定義，則有F=dVdt（329）微生物菌體量和培養(yǎng)基體積之間有如下關(guān)系：x=cxV（330）則有dx=d（cxV）則有dxdt=d（cxV）dt=Vdcxdt

+cxdVdt（331）又因為dxdt=ux=ucxV則有ucxV=Vdcxdt+cxdVdt整理可得dcxdt=（（u-F/V）cx=（u-D）cx（332）對于限制性基質(zhì)而言dsdt=Fc*s

+Qsx（333）式中：c*s為補(bǔ)加培養(yǎng)基中基質(zhì)濃度一宁，單位為g-L-1献蛔。

由公式（333）得dsdt=Fc*s-uYx/sx則有dsdt=Fc's-dxwdtYx/

s（334）則有d（csV）dt=Fc*s-dx/dtYx/s則有dcsdtV+dVdtcs=Fc*s-

uxYX/s則有dcsdtV+Fcs=Fc*s-ucxVYx/s整理可得dcsdt=FV（c*s-cs）-

ucxYx/s（335）公式（332）和（335）描述了補(bǔ)料分批發(fā)酵中菌體濃度和限制性基質(zhì)濃度的變化規(guī)律。從公式（332）可以看出距痪，只要發(fā)酵液的稀釋度D=u允瞧，就可以使得菌體濃度維持不變。如果同時限制性基質(zhì)濃度也維持不變药蜻，也就是說瓷式，dcxdt-0，dcsdt=0语泽，這種發(fā)酵狀態(tài)稱為擬穩(wěn)態(tài)贸典。此時，基質(zhì)消耗速率和補(bǔ)料速率正好平衡踱卵，培養(yǎng)液基質(zhì)濃度不變廊驼；稀釋度D與菌體比生長速率值相等，菌體濃度也不變惋砂；細(xì)胞總量x則隨著培養(yǎng)液體積V的增加而增大妒挎。這些都可以通過控制補(bǔ)料的流量F和補(bǔ)加培養(yǎng)基中基質(zhì)濃度c*s來實現(xiàn)。

由公式（335）可知西饵，要使dcsdt=0酝掩，則需要FV（c*s-cs）

=uCXYX/s整理可得F=ucxVYx/s（c*s-cs）（336）將公式（320）代入公式（336）得F=ucxOVYx/s（c*s-cs）exp（ut）（337）從公式（337）

可以看出，由于菌體濃度隨時間變化呈指數(shù)增長眷柔，要使培養(yǎng)液中基質(zhì)濃度不變棋叁，補(bǔ)料速率也需要呈指數(shù)增長，而不是采取恒速補(bǔ)料允纬。然而铜部，問題還并沒有結(jié)束，公式（337）中的V并不是個常量氯也，而是個隨著時間t的變化而增大的變量猾晨，V和t關(guān)系如下：V=VO+Ft（338）式中：Vo為補(bǔ)料開始時的培養(yǎng)液體積，單位為L饮估。

將公式（338）代入公式（337）可得F=uCXO（VO+Ft）Y/s（c*s-

cs）exp（ut）（339）進(jìn)步整理可得F=VOucxOexp（ut）Yx/s（c*s-cs）

ucxOexp（ut）t（340）從公式（340）可看出肃径，要使該公式成立，有隱含條件墙目，即Yx/s（c*s-cs）>ucxOexp（ut）t如果菌體比生長速率不變友合，那么隨著時間的變化论赋，ucxOexp（ut）t的數(shù)值會越來越大，終會使公式（340）不可能成立颊夷。這也就是說，在補(bǔ)料分批發(fā)酵時钉答，通過單補(bǔ)料的方式來維持發(fā)酵處于擬穩(wěn)態(tài)础芍，只能是暫時的，不可能持久数尿。

以上考慮的限制性基質(zhì)是用于構(gòu)建微生物細(xì)胞組分的仑性。如果限制性基質(zhì)除了用于構(gòu)建細(xì)胞組分以外，還用于維持能量代謝和產(chǎn)物合成右蹦，那么公式（334）就需要改寫成公式（341）了诊杆。dsdt=Fc*s-dx/

dtYG-mx-QpxYp（341）在補(bǔ)料分批發(fā)酵中，產(chǎn)物濃度方面隨著產(chǎn)物合成而增加何陆，另方面又隨著培養(yǎng)基體積的增大而被稀釋晨汹，其變化可用公式（342）簡單描述。dcpdt=Qpcx-cpOD（342）式中：cp0為開始補(bǔ)料時的產(chǎn)物濃度贷盲，單位為g-L-1淘这。

將式（342）變形，可得dcp=Qpcxdt-cpODdt則有 dcp=Qpcxdt-

CpOFVdt兩邊同時積分JcpcpOdcp=JtoQpcxdt-JtocpOFVdt整理可得cs-

cpO=ft0Qpcxdt-cpOAVV式中：△V為由補(bǔ)料而增加的培養(yǎng)基體積巩剖，單位為L铝穷。

進(jìn)步整理可得cp=cpoVOV+Jt0Qpcxdt（343）如果單補(bǔ)料分批發(fā)酵的補(bǔ)料方式采用間歇式進(jìn)行，則可將補(bǔ)料期看成連續(xù)補(bǔ)料佳魔，將補(bǔ)料間期看成分批發(fā)酵讳蜂。對于重復(fù)補(bǔ)料分批發(fā)酵，培養(yǎng)液體積惧仪、稀釋度两猛、菌體比生長速率以及其他有關(guān)的參數(shù)都發(fā)生周期性變化，可將每個補(bǔ)料周期（不包括放料期）當(dāng)成單補(bǔ)料分批發(fā)酵中的連續(xù)補(bǔ)料操作看待敛档。